Calcineurinul (Poate sa) este o fosfatază proteică care joacă un rol important în activarea celulelor T ale sistemului imunitar, dar este activă și în alte căi de semnalizare mediate de calciu în tot corpul. Prin defosforilarea proteinei NF-AT, această enzimă inițiază o serie de transcripții ale genelor care sunt responsabile în principal pentru lucrarea caracteristică a limfocitelor T. Datorită acestei poziții cheie, calcineurina este punctul de plecare pentru mai multe metode terapeutice de imunosupresie.
Ce este calcineurina?
Enzima este alcătuită din două subunități: Calcineurin A (aprox. 60 kDa) are grijă de funcția catalitică și are un loc de legare la calmodulină, în timp ce calcineurina B (aproximativ 19 kDa) este activă de reglare și are două site-uri de legare a ionilor de calciu.
În starea sa de bază, CaN este inactiv deoarece o parte a proteinei blochează centrul activ - aceasta se numește autoinhibiție. Pentru activarea completă, este necesară legarea calmodulinei și a ionilor de calciu. Ca fosfatază, calcineurinului i se atribuie numărul CE 3.1.3.16, care cuprinde acele enzime care catalizează defosforilarea hidrolitică a resturilor de serină și treonină ale altor proteine.
Funcție, efect și sarcini
Locul de legare a substratului enzimei este selectiv în special pentru NF-ATc (factorul nuclear al celulelor T activate, citosolic). Acest factor de transcriere se găsește în plasma celulară a limfocitelor. În stare de bază, NF-Atc este fosforilat și, prin urmare, inactiv.
Rolul calcineurinei în răspunsul imun începe cu absorbția unui antigen - de ex. a unui virus, a unei bacterii sau a componentelor celulelor degenerate - de către o celulă a sistemului imunitar (monocite, macrofage, celule dendritice și celule B). Această substanță este apoi prelucrată și prezentată pe suprafața celulei.
Atunci când celulele care prezintă antigen intră în contact cu receptorul celulelor T al celulelor T, o cascadă de semnal este pusă în mișcare. Acești stimuli extracelulari cresc concentrația de calciu din celulă. Ionii de calciu se leagă de CaN B, care prin schimbarea structurii proteinei dizolvă domeniul autoinhibitor al CaN A și mediază legarea calmodulinei la CaN A. Acest lucru face ca calcineurina să fie complet catalitică activă și defosforilează regiunea bogată în serine (SRR) în terminalul amino al NF-ATc. Aceasta duce la o schimbare conformațională a NF-ATc, ca urmare a faptului că factorul de transcripție este transportat în nucleul celular. Acolo declanșează transcripția mai multor gene care sunt responsabile, printre altele, de producerea de interleukine precum IL-2.
IL-2 asigură, de asemenea, activarea celulelor auxiliare T și sinteza citokinelor, direcționând astfel activitatea celulelor T citotoxice. În timp ce celulele ajutatoare controlează alte limfocite în răspunsul imun - de ex. prin maturarea celulelor B la celule plasmatice sau celule de memorie și activarea fagocitelor - celulele T citotoxice sunt responsabile pentru distrugerea celulelor infectate sau degenerate din corp. Deoarece această cale nu poate fi urmată fără calcineurină, enzima joacă un rol cheie în răspunsul imun.
Proteine țintă ale enzimei sunt proteina de legare a elementului de răspuns cAMP (CREB) cu influență, de ex. asupra sistemului nervos și al ceasului intern și al factorului 2 de îmbunătățire a miocitului (MEF2), care este parțial responsabil pentru diferențierea celulelor în dezvoltarea embrionară și joacă un rol în răspunsul la stres al unor țesuturi la adulți.
Educație, apariție, proprietăți și valori optime
Există diferite izoforme ale celor două subunități (izoforme CaN A: 3, izoforme CaN B: 2), unele dintre ele fiind exprimate diferit în funcție de regiunea corpului. În special, CaN A γ iese în evidență, care apare exclusiv în testicule și este implicat în maturizarea semințelor acolo. În ciuda rolului important pe care îl joacă în sistemul imunitar și nervi, se poate presupune că calcineurina poate fi găsită în aproape toate țesuturile. Reglarea are loc mai puțin printr-o creștere sau o scădere a sintezei, dar prin intermediul CAIN inhibitor de calcineurină. Acest lucru previne, de ex. defosforilarea NF-AT.
Regulamentul de feedback negativ de RCAN1 asigură că nu are loc o concentrație citosolică excesiv de mare de CaN. NF-AT activat (defosforilat) se leagă la promotorul genic al RCAN1 în nucleul celular și declanșează astfel transcrierea. RCAN1 rezultat se leagă de CaN și inhibă activitatea sa.
Boli și tulburări
Calcineurina este ținta inhibitorilor de calcineurină, cum ar fi Ciclosporină, pimecrolimus și tacrolimus. Prin inhibarea acțiunii fosfatazei CaN, este cauzată o imunosupresie, care de ex. după transplanturi de organe pentru a reduce probabilitatea respingerii sau în bolile autoimune pentru a combate procesele inflamatorii.
Astfel, inhibitorii de CAN sunt de asemenea utilizați pentru tratamentul bolilor din grupul reumatoid. Alte abordări care sunt explorate în prezent sunt lupta împotriva tuberculozei, schizofreniei și diabetului. Prezența exclusivă a CaN A γ în testicule implică un posibil rol în dezvoltarea de contraceptive. În cazurile de hipertrofie cardiacă în care este implicată calea de semnal CaN-NA-FT, dezvoltarea hipertrofiei ar putea fi prevenită prin administrarea de inhibitori de CaN.
Persoanele cu sindrom Down au trei 21 de cromozomi în loc de cele două obișnuite, care codifică o proteină care inhibă calcineurina. Acest inhibitor împiedică calcineurina să interacționeze cu celulele vaselor de sânge și să declanșeze procese de proliferare în acestea. Acest fapt este deosebit de important în cazul tumorilor, deoarece acestea asigură, printre altele, furnizarea de sânge prin calcineurin. Intervenția în acest moment poate preveni în mod eficient evoluția cancerului. Deci, puteți găsi de ex. o incidență semnificativ mai mică a tumorilor la persoanele cu sindrom Down și speră că inhibarea țintită a acestui proces va oferi avantaje în lupta împotriva cancerului în viitor.
Recent, există dovezi din ce în ce mai mari conform cărora degradarea legată de vârstă a calcineurinului ar putea juca un rol în dezvoltarea bolilor neuronale precum Alzheimer. Cercetările asupra căilor de semnalizare în care este implicată enzima dezvăluie tot mai multe pete albe pe harta biochimică. În același timp, se deschide speranța că, cu ajutorul acestei proteine cheie, vom putea înțelege și trata mai bine un număr mare de boli diferite în viitor.
